sábado, 10 de octubre de 2009

Entrevista al Dr. Alberto Lleó - Día Internacional del Alzheimer

FUENTE: REVISTA DE NEUROLOGÍA

Leer entera: http://www.neurologia.com/sec/entrev2.php?clas=4&subclas=&ap=0


Jefe Clínico de la Unidad de Memoria. Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

P. Ha tenido, en días recientes, una gran repercusión mediática la publicación en Nature Genetics de los resultados de los que son coautores el Dr. Onofre Combarros y otros investigadores próximos. Estos estudios muestran asociación de los loci CLU, CR1 y PICALM con la enfermedad de Alzheimer. Particularmente en el caso de CLU y CR1 parece que se puede especular con la idea de su implicación en el aclaramiento de proteína beta amiloide. Por su parte, PICALM parece poder actuar a través de la proteína precursora del amiloide (APP) y tal vez, indirectamente, en la producción de la propia beta-amiloide. ¿Podría opinarse que hay un deslizamiento de la opinión sobre el papel que juega la beta-amiloide en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer en perjuicio del que podría jugar la proteína tau?

R. El descubrimiento de nuevos genes es de gran importancia para nuestro conocimiento y, sin duda, representa un gran avance. Por otro lado, la presencia de investigadores españoles en el estudio es un motivo de satisfacción. Hay que tener claro que este descubrimiento influye poco, al menos a corto plazo, sobre el tratamiento o el número de casos de EA existentes, a diferencia de lo publicado en la prensa ordinaria. El papel que juegan la patología beta-amiloide o tau en la EA todavía es un tema extremadamente controvertido y uno puede encontrar defensores de ambas tesis. Uno de los argumentos más sólidos que refuerzan la hipótesis amiloide es la presencia de familias con mutaciones en el gen de la APP (que es el precursor del beta-amiloide que se encuentra en las placas amiloides) que padecen EA mientras que las mutaciones del gen MAPT (codifica para la proteína tau) provoca demencia frontotemporal. No obstante, ambas tesis no son excluyentes y es posible que ambas patologías (amiloide y tau) jueguen un papel en momentos diferentes de la enfermedad. Así se hipotetiza que la patología amiloide podría representar un fenómeno muy inicial de la enfermedad que, en combinación de patología tau (más tardía), acabe provocando neurodegeneración y, finalmente, muerte neuronal y pérdida de sinapsis que acaba produciendo los síntomas.

P. En este contexto, ¿podría resumir el papel de la proteina beta-amiloide, depositada y soluble, en la neurodegeneración?

R. En los últimos cinco años, cada vez más, se ha ido derivando hacia la hipótesis sináptica de la EA, que da más importancia a lo que no se ve que a lo que ve en los cerebros con Alzheimer. En los últimos años, el grupo de Dennis Selkoe, en Boston, y, posteriormente, otros grupos, ha demostrado que existen en los cerebros de pacientes con EA formas solubles de beta-amiloide (dímeros o oligómeros según los estudios) con capacidad de lesionar las sinapsis e interferir con la función neuronal y sináptica normal. Este interés por las formas solubles prefibrilares también se ha trasladado a otras demencias degenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy o la demencia frontotemporal. En el caso de la primera, en 2007, un grupo alemán describió la existencia de multitud de microagregados que inducían con el tiempo la retracción de las espinas sinápticas.

P. A pesar del interés de estos datos, puede cuestionarse cuánto pueden influir factores adquiridos. Usted publicaba recientemente que la depleción de colesterol de las membranas celulares reduce la producción de beta-amiloide. ¿Encuentra una conexión entre los datos genéticos y las consecuencias metabólicas de los estilos de vida?

R. La existencia de factores de riesgo ambientales para la EA ha sido ampliamente demostrada. Entre ellos, cabe destacar los factores de riesgo vascular, como la diabetes, la hipertensión o la dislipemia, la dieta, la educación o el estado civil. Con frecuencia se olvida que el riesgo que confieren estos factores es notable y mayor a los factores de riesgo genético descritos (con excepción del alelo ε4 del gen APOE) y lo más importante: son factores modificables. Este año también se ha publicado en la revista JAMA el efecto beneficioso de la dieta mediterránea sobre el Alzheimer por dos grupos independientes.

P. Tal vez el papel descrito para la cinasa 3 de la glucogenosintetasacinasa (GSK-3) pueda ser uno de los vínculos entre genética y estilo de vida. La existencia de inhibidores de la GSK-3 como el NP12 ¿podría indicar una vía terapéutica?

R. Además de las terapias anti-amiloides, se están ensayando diversos fármacos con capacidad de inhibir o eliminar la patología tau. Entre ellos están el litio, los inhibidores de la GSK-3, la enzima que fosforila la proteína tau o el tan popular RemberTM. El NP-12 desarrollado por Noscira ha demostrado buenos resultados en varios modelos animales y se han iniciado los primeros ensayos en humanos. En concreto, se ha demostrado que el fármaco es seguro en voluntarios sanos y en el último trimestre del año se iniciará la fase II en pacientes con EA.

P. ¿Cree viable el desarrollo de un chip genético para el diagnóstico precoz de Alzheimer con la suficiente fiabilidad como para que resulte de aplicabilidad práctica?

R. No creo que sea viable a corto plazo. Las formas genéticas representan un porcentaje muy reducido de casos (1-3% del total) por lo que su utilidad en la práctica es reducida. La forma común sigue un modelo de enfermedad compleja y no creo probable que pueda diagnosticarse con un chip. En estos momentos los biomarcadores más prometedores son determinaciones de beta-amiloide42 y fosfo-tau en el líquido cefalorraquídeo, y técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) con trazadores de beta-amiloide. Todas ellas han demostrado cambios varios años antes del inicio de los síntomas de alzheimer.

P. Hace poco más de un año revisó usted la terapéutica práctica de la enfermedad de Alzheimer y comunicó la vigencia de los tratamientos que podrían considerarse estándar: anticolinérgicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina) y al antagonista de NMDA, memantina. ¿Destacaría aportaciones prácticas significativas desde entonces? ¿Qué papel considera que juegan las formas de liberación prolongada?

R. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) y memantina continúan siendo el tratamiento estándar de la EA. La aparición de formas de liberación prolongada (galantamina en cápsulas y rivastigmina en forma trasndérmica) han supuesto un avance en la tolerancia de los IAChE con baja Tmax. Por ello, estas nuevas formulaciones han mejorado la tolerancia del fármaco manteniendo la eficacia.

P. Una de las cuestiones que está siendo objeto de atención pero no parece resolverse es el diagnóstico diferencial entre deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer prodrómica, con sus implicaciones en la terapéutica precoz. ¿Cuál es su hipótesis sobre esta dificultad diagnóstica?

R. La entidad clínica de DCL es una entidad heterogénea que puede englobar otras enfermedades además de la EA. La dificultad por seleccionar aquellos pacientes con DCL que sus síntomas se deben a una EA refleja la ausencia de biomarcadores fiables en la práctica clínica. En otras palabras, los síntomas iniciales cognitivos o conductuales de la EA pueden presentarse en otras enfermedades, lo que pone de relieve la necesidad imperiosa de un biomarcador. En 2007 se publicaron unos criterios de investigación para la EA en los que se sugieren biomarcadores como RM, marcadores bioquímicos en el líquido cefalorraquídeo o un patrón determinado en la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) o en la PET que pueden reforzar el diagnóstico cuando se asocian a una pérdida de memoria episódica característica de la EA.

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